Miesiąc później ponownie zdobył mandat poselski, zachowując następnie dotychczasowe stanowisko w drugim gabinecie François Fillona.
Ze stanowiska tego odszedł w styczniu 2009, kiedy to został sekretarzem generalnym (i faktycznym liderem) Unii na rzecz Ruchu Ludowego. W listopadzie 2010 powrócił do trzeciego rządu tego samego premiera jako minister pracy, zatrudnienia i zdrowia. Funkcję tę pełnił do maja 2012. W wyborach parlamentarnych w tym samym roku ponownie wybrany do Zgromadzenia Narodowego.
W grudniu 2015 jako kandydat centroprawicy, w tym powstałych na bazie UMP Republikanów, zwyciężył w drugiej turze wyborów na prezydenta nowego regionu Nord-Pas-de-Calais-Pikardia (z kadencją od stycznia 2016), pokonując w niej liderkę Frontu Narodowego Marine Le Pen. W grudniu 2017 ogłosił swoje odejście z Republikanów. W czerwcu 2021 wybrany na prezydenta Hauts-de-France na kolejną kadencję.
W tym samym roku przywrócił swoje członkostwo w Republikanach. W grudniu 2021 bez powodzenia ubiegał się o nominację prezydencką w partyjnych prawyborach, przegrywając w pierwszej turze, po której wsparł kandydaturę Valérie Pécresse.