W 2005 roku Nogueira wystąpił tylko raz, gdy pokonał przez techniczny nokaut debiutującego w PRIDE polskiego judokę Pawła Nastulę. W następnym roku wziął udział w 16-osobowym turnieju PRIDE Openweight Grand Prix. Dotarł jedynie do półfinału, przegrywając w nim we wrześniu po zaciętym boju przez niejednogłośną decyzję z Joshem Barnettem. W grudniu, podczas Shockwave 2006 doszło pomiędzy nimi do rewanżu. Tym razem wygrał Nogueira przez jednogłośną decyzję. Była to jego ostatnia walka w PRIDE.

UFC W 2007 roku podpisał kontrakt z amerykańską organizacją Ultimate Fighting Championship. Zadebiutował w lipcu, podczas gali UFC 73, gdy po raz trzeci wygrał z Heathem Herringiem. Następnie został wyznaczony do walki o tymczasowe mistrzostwo UFC w wadze ciężkiej (pod nieobecność skonfliktowanego z władzami organizacji mistrza Randy’ego Couture’a). Odbyła się ona 2 lutego 2008 roku w Las Vegas (UFC 81), a jego przeciwnikiem był były dwukrotny mistrz UFC, Tim Sylvia. Cięższy o ponad 10 kg Amerykanin był w pierwszej rundzie bliski wygranej przez nokaut, jednak ostatecznie uległ Nogueirze w trzeciej, gdy ten zmusił go do poddania się za pomocą duszenia gilotynowego.