W 1952 r. firma Chess namówiła Wolfa na przeprowadzkę do Chicago, co było korzystne zarówno dla bluesmana, jak i dla firmy. Wolf mógł łatwo znaleźć pracę w klubach bluesowych, a Chess miała pod ręką bardzo obiecującego artystę. Ponieważ większość najlepszych muzyków chicagowskich była już związana kontraktami, a reszta nie chciała ryzykować grając z właściwie nieznanym bluesmanem, Wolf pojechał do West Memphis i przywiózł swoich muzyków, m.in. rewelacyjnego młodego gitarzystę Huberta Sumlina i swojego starego gitarzystę Williego Johnsona oraz Jamesa Cottona.
Rozpoczął występować w klubach chicagowskich, takich jak Rock Bottom, Zanzibar, Sylvio’s Lounge, 708, Pepper’s itd.
W latach 1961–1964 występował w Europie w ramach American Folk Blues Festival. W 1964 r. podczas ostatniej tury koncertowej w ramach tego festiwalu, Wolf przyjechał do Warszawy i wystąpił na Jazz Jamboree w Sali Kongresowej.
W 1966 r. wystąpił na Newport Folk Festival.
W 1969 r. odbył tournée po Wielkiej Brytanii.
W 1970 r. zaczął występować przeciwko firmie ChessWłaściwie przeciwko jej firmie wydawniczej Arc Music. pod zarzutem nie wypłacania pieniędzy należnych mu za prawa autorskie.