W 1426 albo 1427 roku został sekretarzem arcybiskupa Trewiru Ottona von Ziegenhain, jednocześnie służąc konsultacjami prawniczymi legatowi papieskiemu Giordanowi Orsiniemu. Po śmierci Ziegenhaina w 1430 roku wybuchł spór o sukcesję: kapituła katedralna wybrała Ulricha von Manderscheid, a Marcin V wyznaczył Rabana von Helmstatt. Mikołaj reprezentował stronę Ulricha na soborze w Bazylei, jednak nie odniósł sukcesu – nowym arcybiskupem został Otto. W trakcie obrad Kuzańczyk zaangażował się także w sprawy dotyczące husytów i napisał dwa dzieła „Naprawienie kalendarza” () oraz „O zgodzie powszechnej” (). Początkowo był zwolennikiem zwierzchności soboru nad papieżem, ale po przeniesieniu obrad do Ferrary w 1437 roku, zmienił zdanie na korzyść prymatu papieskiego.
W 1436 roku Eugeniusz IV wysłał Mikołaja jako legata, aby zaprosić na obrady soborowe cesarza bizantyńskiego Jana VIII Paleologa. Misja zakończyła się powodzeniem, jednak Kuzańczyk nie brał już udziału w obradach. W trakcie podróży poznał także Gemistosa Plethona, z którym nawiązał znajomość. Po powrocie napisał dzieło „O oświeconej niewiedzy” (). W latach 30. XV wieku przyjął święcenia kapłańskie i był diakonem w Koblencji.