Rozpoczął karierę jako reżyser, producent, scenarzysta i kompozytor filmu krótkometrażowego Pickup Men for Herrick (1957). W 1964 wystąpił na scenie w sztuce Brendana Behana Zakładnik. Mieszkając w Paryżu, napisał kilka powieści francuskojęzycznych, w tym La Permission (1967), na podstawie której nakręcił swój pierwszy film fabularny. Melodramat ukazał się we Francji w 1967, a rok później w Stanach Zjednoczonych jako Historia przepustki trzydniowej (The Story of a Three-Day Pass), za który w 1967 otrzymał nagrodę na festiwalu filmowym w San Francisco. Był współscenarzystą francuskiego dramatu satyrycznego Slogan (1969) z Jane Birkin i Serge’em Gainsbourgiem.
W Hollywood zadebiutował jako reżyser komedii o rasowej bigoterii Człowiek-arbuz (Watermelon Man, 1970), która otworzyła nowy rozdział w amerykańskim kinie, tak zwane Blaxploitation z Estelle Parsons. Film opowiada o dobrodusznym, białym rasiście, który pewnego dnia staje się czarny. W nowej sytuacji głównego bohatera spotyka seria nieprzyjemności w pracy, domu oraz na ulicy. W 1971 zrealizował dreszczowiec Sweet Sweetback’s Baadasssss Song. Używając głównie własnych pieniędzy i polegając w dużej mierze na nieprofesjonalnych aktorach i technikach, Van Peebles opowiedział historię walki jednego czarnego człowieka z białą władzą.