W 1681 papież Innocenty XI mianował go kardynałem, nadając tytuł prezbitera San Pancrazio. Jako kardynał był (od 1682) członkiem sześciu kongregacji kurialnych: Kongregacji ds. Biskupów i Zakonników Kongregacji ds. Rezydencji Biskupów Kongregacji ds. Stanu Zakonnego Kongregacji Rozkrzewiania Wiary Kongregacji ds. Wizytacji Apostolskich Świętej Konsulty.
Pełnił też funkcję legata apostolskiego (gubernatora) w Bolonii przez trzyletnią kadencją (1684–87). W kwietniu 1687 otrzymał paliusz i osiadł w swej stolicy arcybiskupiej w Neapolu.
Wybór na papieża Konklawe 1691 ciągnęło się ponad pięć miesięcy. Podczas obrad opozycyjne frakcje: procesarska i profrancuska były podzielone wewnętrznie. W wyniku przeciągających się obrad i męczących upałów, wybrany został kandydat kompromisowy Antonio Pignatelli. Przyjął imię Innocentego XII i został koronowany 15 lipca 1691.
Pontyfikat 22 czerwca 1692 ogłosił bullę Romanum decet Pontificem, w której określił szereg regulacji skierowanych przeciw powszechnej w czasie poprzednich pontyfikatów praktyce nepotyzmu;