Od marca 1989 do stycznia 1993 był sekretarzem obrony w administracji George’a Busha. Pełnił te obowiązki podczas amerykańskiej interwencji w Panamie w 1989 i podczas wojny w Zatoce Perskiej w 1991.
Między 1993 a 2001 pracował w sektorze prywatnym, będąc m.in. dyrektorem generalnym koncernu naftowego Halliburton, prowadzącego interesy m.in. z Birmą i Irakiem.
W lipcu 2000 podczas prezydenckiej kampanii wyborczej George W. Bush mianował go jako swojego kandydata na wiceprezydenta. Po zwycięstwie w wyborach objął urząd 20 stycznia 2001.
29 czerwca 2002, zgodnie z postanowieniami 25. poprawki do konstytucji George W. Bush w związku z poddaniem się badaniom lekarskim realizowanym pod narkozą, między 7:09 a 9:24 przekazał mu pełnienie obowiązków prezydenta USA. Ponownie pełnił obowiązki prezydenta z tego samego powodu 21 lipca 2007 między 7:16 a 9:21.
27 stycznia 2005 gościł w Polsce, reprezentując Stany Zjednoczone podczas uroczystości upamiętniających 60. rocznicę wyzwolenia przez Armię Czerwoną niemieckiego nazistowskiego obozu koncentracyjnego Auschwitz-Birkenau.
Wraz z Bushem wygrał kolejną kadencję w wyborach 2 listopada 2004. Sprawował urząd do 20 stycznia 2009.