Kolejną próbę wystartowania w wyborach prezydenckich podjął w 1980, jednak nieznacznie przegrał w prawyborach z ówczesnym demokratycznym prezydentem Jimmym Carterem, który ubiegał się o drugą kadencję. W wyborach zwyciężył jednak kandydat Partii Republikańskiej Ronald Reagan.
Został wybrany do Senatu po raz pierwszy w wyborach w stanie Massachusetts w 1962 i zasiadał tam nieprzerwanie od tego czasu dzięki zwycięstwom w ośmiu kolejnych wyborach.
Przez wiele lat był jednym z najbardziej wpływowych senatorów i liderów Partii Demokratycznej, przewodniczącym senackiej Komisji ds. Pracy, Zdrowia i Usług Społecznych w latach 1987–1995, 2001, 2001–2003. W czasie swej kariery był także szefem Komisji Sprawiedliwości oraz zastępcą lidera większości. Bez większego trudu wygrał kolejną kadencję senatorską w wyborach 2006, uzyskując 69% głosów.
W maju 2008 z objawami udaru mózgu trafił do szpitala, gdzie zdiagnozowano u niego glejaka, nowotwór ośrodkowego układu nerwowego. W chwili śmierci był drugim najstarszym stażem członkiem Senatu (zaraz po Robercie Byrdzie) oraz trzynastym najdłużej urzędującym członkiem Kongresu w historiiZmarł senator Edward Kennedy – lewica.pl..