Swój pas mistrzowski obronił dwa razy – pokonując Artyoma Simonyana i Armando Guerrero. Następnie zrezygnował z tytułu IBF, aby móc po raz trzeci spotkać się z Óscarem Lariosem. Stawką tej walki był tytuł mistrza świata WBC. 3 grudnia 2005 Vázquez pokonał Lariosa przez techniczny nokaut w trzeciej rundzie – sędzia przerwał walkę z powodu dużego rozcięcia łuku brwiowego nad lewym okiem Lariosa.
10 czerwca 2006, w swojej pierwszej obronie, pokonał byłego mistrza świata WBO w kategorii junior koguciej, Ivana Hernandeza, który w czwartej rundzie doznał złamania nosa i nie mógł kontynuować pojedynku. W drugiej, i zarazem ostatniej walce w 2006, pokonał mistrza świata WBO w kategorii koguciej, Jhonny'ego Gonzaleza (TKO w 10 rundzie; obaj pięściarze dwukrotnie leżeli na deskach).
W 2007 doszło do dwóch pojedynków Vázqueza z Rafaelem Márquezem. 3 marca wygrał Márquez po tym, jak Vázquez nie wyszedł do walki w ósmej rundzie z powodu problemów z oddychaniem spowodowanych złamaniem nosa. Pięć miesięcy później doszło do rewanżu, w którym lepszy okazał się Vázquez, pokonując rywala przez techniczny nokaut w szóstej rundzie i odzyskując swój pas mistrzowski. 1 marca 2008 bokserzy zmierzyli się po raz trzeci. Po raz drugi zwyciężył Vázquez, pokonując rywala na punkty po niejednogłośnej decyzji sędziów.