7 sierpnia 2015 prezydent Andrzej Duda powołał go na stanowisko sekretarza stanu w Kancelarii Prezydenta RP, w związku z czym doszło do wygaśnięcia jego mandatu poselskiego. Został powołany ze strony polskiej na stanowisko przewodniczącego Komitetu Konsultacyjnego Prezydentów Polski i Ukrainy. 4 kwietnia 2017 został powołany na stanowisko szefa Gabinetu Prezydenta, zastępując Adama Kwiatkowskiego.
25 lipca 2019 premier Mateusz Morawiecki ogłosił, że Krzysztof Szczerski został polskim kandydatem na stanowisko komisarza UE w nowej Komisji Europejskiej. Polityk zrezygnował z ubiegania się o tę funkcję w sierpniu 2019, gdy zaproponowano mu funkcję komisarza UE ds. rolnictwa; zaproponował wówczas kandydaturę Janusza Wojciechowskiego.
Decyzją prezydenta Andrzeja Dudy 4 stycznia 2021 został odwołany z funkcji szefa Gabinetu Prezydenta RP, jednocześnie otrzymał nominację na pełnomocnika do spraw utworzenia Biura Polityki Międzynarodowej Prezydenta Rzeczypospolitej Polskiej. 15 kwietnia tego samego roku został powołany na stanowisko szefa Biura Polityki Międzynarodowej Kancelarii Prezydenta RP.