Od 1486, albo wcześniej artysta reprezentował Bractwo Najświętszej Marii Panny działające przy katedrze św. Jana w ’s-Hertogenbosch, zrzeszające ok. 40 wpływowych obywateli tegoż miasta. Do Bractwa należał między innymi Allert de Hamael, architekt, znany z prac nad rozbudową transeptu i nawy głównej katedry, którą Bosch uposażył w kilka dzieł: cykl malowideł, wizerunek Ukrzyżowanego i witraż.
Za życia zyskał sławę, o czym świadczą zapisy w rejestrach cechowych, zlecenie namalowania Sądu Ostatecznego dla księcia burgundzkiego Filipa Pięknego, czy obecność jego dzieł na dworach, m.in. Kuszenie św. Antoniego znajdowało się w zbiorach Małgorzaty Habsburskiej, namiestniczki Niderlandów. Ponadto wśród zleceniodawców Boscha pojawiają się nazwiska van Hoss i Bergh, dwóch znakomitych rodów ’s-Hertogenbosch. Malarz tworzył też w kilku okolicznych miejscowościach.
Za jego życia sława rozeszła się także poza granice lokalnej społeczności – prócz wspomnianych zleceń, jego dzieła pojawiały się już w miejscach bardzo odległych od jego rodzinnego miasta, co przeczy hipotezie, jakoby Bosch nigdy go nie opuszczał. Niektórzy badacze wskazują na możliwość odbycia przez niego podróży do Włoch w latach 1500–1504.