Ultimate Fighting Championship W połowie 2006 roku Brazylijczyk podpisał kontrakt z amerykańskim Ultimate Fighting Championship. Zadebiutował walką z Chrisem Lebenem na gali Ultimage Fight Night 5. Silva zdominował to trwające zaledwie 49 sekund starcie, ostatecznie nokautując rywala kopnięciem kolanem. Tym samym przerwał jego serię sześciu kolejnych zwycięstw.
Dzięki temu zwycięstwu Silva otrzymał szansę zmierzenia się z niepokonanym od ośmiu walk mistrzem wagi średniej UFC, Richem Franklinem. Walka odbyła się na gali UFC 64: Unstoppable 14 października 2006 roku. Silva pokonał Franklina w ciągu niespełna trzech minut przez TKO, stając się tym samym nowym mistrzem wagi średniej.
Pierwszą okazją do obrony mistrzowskiego pasa dla Andersona Silvy miało być starcie ze zwycięzcą czwartego sezonu The Ultimate Fighter, Travisem Lutterem. Amerykanin nie zdążył jednak zbić wagi, w związku z czym stawką walki nie był pas mistrzowski. Silva wygrał przez poddanie na początku drugiej rundy. W drugiej obronie tytułu Pająk pokonał Nate'a Marquardta na dziesięć sekund przed końcem pierwszej rundy przez TKO (seria ciosów).