Kompromis Missouri z 1820 roku przekształcił terytorium w stan, a Benton został wybrany jednym z jego pierwszych senatorów. mały|Pomnik Thomasa Harta Bentona w Saint Louis autorstwa Harriet Hosmer Po wyborach prezydenckich w 1824 roku, w których Andrew Jackson uzyskał względną, ale nie zwykłą większość głosów i przegrał z Johnem Quincy Adamsem w Izbie Reprezentantów, Benton i Jackson, mimo osobistych zatargów, połączyli swoje siły. Benton został przewodniczącym Partii Demokratyczno-Republikańskiej.
Benton sprzeciwiał się istnieniu Banku Stanów Zjednoczonych. Gdy w 1834 roku Jackson został oficjalnie skrytykowany przez senat za cofnięcie pozwolenia na działalność Banku, Benton przeprowadził „kampanię wymazywania” mającą na celu usunięcie z oficjalnych dokumentów wniosku senatu.
Benton był zwolennikiem waluty mającej oparcie w rezerwach złota. Jego zdaniem brak oparcia w złocie sprzyjał bogatym mieszkańcom miast wschodniej części Stanów Zjednoczonych kosztem drobnych przedsiębiorców i rolników z zachodu. Zaproponował ustanowienie prawa nakazującego płacenie za państwowe działki wyłącznie w złocie, jednak wniosek nie zyskał poparcia w Kongresie. Przepisy te zostały jednak wprowadzone przez Jacksona w 1836 roku jako Specie Circular.