28 lutego 1844 roku Benton był jednym z pasażerów USS Princeton, na wycieczce Potomakiem, gdy na statku eksplodowało działo zabijając siedem osób. Wśród ofiar znaleźli się między innymi sekretarz stanu Abel P. Upshur i sekretarz marynarki wojennej Thomas W. Gilmer. Benton był jednym z ponad dwudziestu rannych, ale jego obrażenia były na tyle lekkie, że nie opuścił ani jednego dnia w pracach senatu.
Benton był bliskim współpracownikiem Andrew Jacksona i kontynuował współpracę z następnym prezydentem, Martinem Van Burenem. Jednak gdy urząd objął James Polk, jego wpływy zaczęły słabnąć, a polityka Partii Demokratycznej przestała być zgodna z jego poglądami. Jego kariera ucierpiała z powodu kwestii niewolnictwa. Dla Bentona, południowca i posiadacza niewolników, temat ten był kłopotliwy, zwłaszcza, że prowadził do sporów z innymi członkami partii takimi jak John Calhoun. W 1849 roku Benton zadeklarował się jako przeciwnik niewolnictwa, tym samym sprzeciwiając się polityce partii i przeważającej opinii w jego stanie. W kwietniu 1850 roku, podczas debat w senacie dotyczących zaproponowanego Kompromisu z 1850, Benton został prawie zastrzelony przez senatora z Missisipi, Henry’ego Foote’a, który poczuł się urażony ostrą wymianą zdań między Bentonem i wiceprezydentem Millardem Fillmorem.