W styczniu 2019 prezydent Łotwy desygnował go na ten urząd, powierzając misję stworzenia nowego rządu. 23 stycznia 2019 Arturs Krišjānis Kariņš został przez Sejm zatwierdzony na stanowisku premiera (poparło go 61 na 100 deputowanych). Tego samego dnia jego wielopartyjny gabinet rozpoczął urzędowanie. Jego rząd przeprowadził reformę administracyjną, która zmniejszyła liczbę regionów i miast wydzielonych.
W wyborach w 2022 z ramienia Nowej Jedności został wybrany do Sejmu XIV kadencji; jego ugrupowanie uzyskało wówczas największą reprezentację poselską. Z upoważnienia prezydenta prowadził rozmowy nad powołaniem nowej koalicji. 14 grudnia 2022 Arturs Krišjānis Kariņš został przez Sejm po raz drugi zatwierdzony na stanowisku premiera („za” zagłosowało 54 deputowanych). 7 lipca 2023 przejął także czasowo obowiązki ministra spraw zagranicznych. 14 sierpnia 2023 po nieudanej próbie rekonstrukcji rządu i poszerzenia koalicji podał się do dymisji.