Tłuszczakomięsak dobrze zróżnicowany thumb|Tłuszczakomięsak dobrze zróżnicowany Stanowi 40–45% wszystkich przypadków tłuszczakomięsaka. Jest to guz lokalnie złośliwy, często wytwarzający liczne wznowy miejscowe, ale niemal nie daje przerzutów odległych, o ile nie ulegnie odróżnicowaniu. Najczęstszymi lokalizacjami są kończyny (około 40%), tułów (30%) i przestrzeń pozaotrzewnowa (20%), rzadziej pojawia się w klatce piersiowej (5%) i okolicy głowy i szyi (3%). Makroskopowo jest to duży, dobrze odgraniczony guz o guzkowej powierzchni. Zwykle jest to pojedynczy guz, choć w przestrzeni pozaotrzewnowej może być to kilka guzów. Przybiera kolor od żółtego do białego w zależności od udziału w nim adipocytów, zwłóknienia i obszarów śluzowatych. W dużych guzach mogą występować obszary martwicy tłuszczowej. Mikroskopowo dojrzały tłuszczakomięsak składa się z dojrzałych proliferujących adipocytów ze znacznym zróżnicowaniem wielkości komórek. Ogniskowo jest widoczna atypia jądrowa z nadbarwliwymi (hiperchromatycznymi) jądrami. Komórki te mają tendencję do gromadzenia się w pobliżu przegród łącznotkankowych. Również komórki zrębowe są nadbarwliwe i wielojądrowe.