W 969 roku cała północna Syria została zajęta przez bizantyńczyków i ponownie przyłączona do ich państwa. W 1097 miasto zdobyli krzyżowcy, od 1516 należało do Imperium osmańskiego.
Miasto czerpało swoje znaczenie z faktu, że kończył się w nim lądowy szlak handlowy z Indii i z Chin do Europy. Port w İskenderun obsługiwał również handel lokalny północnej Syrii, północnej Mezopotamii, a nawet północno-zachodniej Persji. Dlatego, aż do otwarcia Kanału Sueskiego, İskenderun była ośrodkiem handlu, w którym faktorie utrzymywali kupcy weneccy i genueńscy, a później handlowcy z całej Europy. Niezwykle dogodne położenie portu zadecydowało o przetrwaniu miasta, choć jest położone w wyjątkowo niezdrowej okolicy – nad błotnistą deltą rzeki, zaś okalające je góry nie dopuszczają w to miejsce wiatrów znad lądu.
W latach międzywojennych miasto wchodziło w skład Syrii, która stanowiła wówczas mandat francuski i było jeszcze niezbyt wielkim portem o lokalnym znaczeniu. W latach 1938–1939 Turcja (częściowo drogą zabiegów dyplomatycznych, a częściowo siłą) zajęła İskenderun wraz z całym okręgiem (tzw.