Wojna toczyła się w dwóch osobnych etapach. Pierwszy etap, od wiosny do jesieni 195 roku, tyczył się kampanii Sewera skierowanej przeciwko Osroenie, Adiabenie i Hatrze. W toku walk Rzymianie zajęli Edessę i Nisibis (w tym drugim przypadku chodzi zapewne o odzyskanie tego miasta, które należało do Impreium od czasów poprzedniej wojny z Partami w latach 161–166). Spod Nisibis Sewer wysłał w różnych kierunkach łupieżcze ekspedycje – nad górny Tygrys do Adiabeny oraz na tereny Arabów z Królestwa Hatry w dorzeczu górnego Eufratu. Po tych zwycięstwach Sewer przyjął tytuły oraz . Pod koniec 195 zawarto pokój z Partami a Sewer skierował się na zachód Cesarstwa do rozprawy z Klodiuszem Albinem.
Drugi etap rozpoczął się w 197 od ataku króla Partów Wologazesa V na rzymską Mezopotamię i oblężenia Nisibis. Sewer latem tego roku wyruszył z portu Brundyzjum do Syrii, skąd następnie pospieszył na pomoc oblężonemu garnizonowi. Nisibis zostało uwolnione z oblężenia po czym Rzymianie wspierani przez władców Armenii i Osroeny, a także Artabana – brata i konkurenta Wologezesa V – ruszyli na południe wzdłuż Eufratu (piechota częściowo płynęła na barkach). Seleucja poddała się, natomiast stołeczny Ktezyfon został w styczniu 198 zdobyty szturmem, splądrowany i zburzony. Według Kasjusza Diona wzięto do niewoli aż 100 tysięcy jeńców.