W 1990 roku przeniósł się do Hollywood, gdzie rozpoczął międzynarodową karierę. Po raz pierwszy pojawił się na kinowym ekranie w niezależnym filmie przygodowym sci-fi Zaginiony świat (The Lost World, 1992) u boku Johna Rhysa-Daviesa i sequelu Powrót do zaginionego świata (Return to the Lost World, 1992). Zabłysnął rolą pułkownika Francisa Claya Mosby’ego w miniserialu-westernie Na południe od Brazos (Lonesome Dove: The Series, 1994-95) i Na południe od Brazos: Lata bezprawia (Lonesome Dove: The Outlaw Years, 1995).
Sławę zawdzięcza telewizyjnej kreacji homoseksualnego prawnika Willa Trumana w sitcomie NBC Will & Grace (1998–2006), za którą w 2001 roku odebrał nagrodę Emmy.
W 2001 roku zastąpił Craiga Bierko i wystąpił na scenie Broadwayu jako profesor Harold Hill w sztuce Muzyk (The Music Man), a w 2006 roku trafił na scenę off-Broadwayu w przedstawieniu Some Girl(s) z Fran Drescher.
Życie prywatne 3 sierpnia 1997 poślubił Janet Leigh Holden. Mają syna Finnigana Holdena (ur. 1 lipca 2002 r.).