W czerwcu 1764 roku Charles Clerke rozpoczął służbę na dowodzonym przez kapitana Johna Byrona HMS „Dolphin”. Razem z nim brał udział w ekspedycji uważanej za pierwszą wyprawę badawczą podjętą przez Royal Navy. Jej głównym celem było odkrywanie nowych lądów na południowym Atlantyku. Ostatecznie misja zakończyła się w maju 1766 roku po – rekordowym jak na ówczesne czasy (22 miesiące) – okrążeniu całego świata. Po powrocie z tej podróży Clerke napisał artykuł jej dotyczący, w którym m.in. napisał o „patagońskich olbrzymach” – ludziach mających co najmniej 7,5 stopy (ok. 230 cm) wzrostu. Ze swoimi rewelacjami na ten temat Clerke został wysłuchany przez brytyjskie Towarzystwo Królewskie, które zdecydowało się opublikować jego artykuł. Artykuł był prawdopodobnie głupim kawałem Clerke’a, którego zrobienie „Dictionary of Canadian Biography” przypisywało wybujałemu poczuciu humoru Clerke’a.
W czerwcu 1768 roku Clerke dołączył do załogi HMB „Endeavour”, której dowództwo objął James Cook. Pełnił tam stanowisko pomocnika nawigatora, biorąc udział w pierwszej wyprawie Cooka. Podczas tej misji został mianowany przez Cooka na tymczasowego porucznika i został trzecim oficerem. Stopień ten został oficjalnie zatwierdzony 31 lipca 1771 roku, kilka tygodni po powrocie „Endeavour” do Anglii.