John Belushi i jego brat James Belushi, i The Comedy Club w Los Angeles.

Po raz pierwszy zetknął się z filmem w 1986, gdy kręcono w jego szkole komedię romantyczną Lucas (1986) z udziałem Winony Ryder.

W 1995 przeniósł się do Los Angeles, gdzie pracował jako komik, aktor teatralny, brał udział w reklamach: produktu Frito-Lay Doritos 3-D (1998), Pepsi-Cola (1998), Geico Direct (1999), InBev Bud Lite (1999), 1-800-COLLECT (1999).

Zadebiutował w niezależnej komedii romantycznej Billy’s Hollywood Screen Kiss (1998). Sukcesem stała się kreacja Jacka McFarlanda, zniewieściałego przyjaciela Willa (Eric McCormack) w sitcomie NBC Will & Grace (1998–2006), za którą został uhonorowany nagrodą Emmy oraz sześcioma nominacjami do nagrody Złotego Globu.

Pojawił się także w jednym z odcinków sitcomu NBC Hoży doktorzy (Scrubs, 2001) jako Nick Murdoch.

Hazy Mills Productions Sean Hayes, wspólnie z Toddem Millinerem założył w 2004 roku firmę Hazy Mills Productions, która zajmuje się produkcją filmową i telewizyjną.