Sezon 2012 thumb|Nishikori podczas igrzysk olimpijskich w Londynie (2012) Sezon 2012 Nishikori rozpoczął od Australian Open, gdzie osiągnął ćwierćfinał. Japończyk po drodze wyeliminował m.in. w IV rundzie Jo-Wilfrieda Tsongę, stając się pierwszym tenisistą ze swojego kraju, który w erze open doszedł do tej fazy turnieju w Australii, a także pierwszym Japończykiem od 1995 roku, który awansował do ćwierćfinału turnieju wielkoszlemowego. Dzięki występowi na kortach w Melbourne Japończyk awansował na 20. miejsce w rankingu singlistów. Start dwa tygodnie później w rozgrywkach Pucharu Davisa zaowocował kolejnym awansem rankingowym, na 17. lokatę. Pod koniec lutego Nishikori doszedł do ćwierćfinału w Buenos Aires. Japończyk wygrał po drodze m.in. z Juanem Carlosem Ferrero; przegrał ze Stanislasem Wawrinką.
Pod koniec kwietnia Nishikori doznał urazu mięśni brzucha w ćwierćfinałowym spotkaniu przeciwko Fernando Verdasco turnieju w Barcelonie. Kontuzja uniemożliwiła również Japończykowi start w Rolandzie Garrosie. Do rywalizacji powrócił na Wimbledon, osiągając III rundę, w której został pokonany przez Juana Martína del Potro.