Mitanni, jak wiele innych państw starożytnego Bliskiego Wschodu, powstało w wyniku wędrówki ludów w XIX–XVI w. p.n.e. Około 1800–1700 roku p.n.e. plemiona huryckie zamieszkujące Wyżynę Armeńską zaczęły ekspansję na południe. Przez wieki zajmowały coraz większe połacie Azji Mniejszej oraz północnej Mezopotamii i Syrii.

Na początku XVI w. p.n.e. hetycki król Mursilis I zniszczył Halab (Aleppo) – stolicę amoryckiego państwa Jamhad, pokonał Mitanni oraz doprowadził w wyniku najazdu do wygaśnięcia dynastii Hammurabiego w Babilonie. Po powrocie do Anatolii został zamordowany przez swego szwagra Hantili I, który zajął tron. Niedługo potem najazdy Hurytów i wewnętrzne problemy państwa spowodowały jego skurczenie się do rejonów wokół stolicy. Państwo Hetytów na pewien czas zostało uśpione. O tym, co działo się później, brak wzmianek – aż do połowy XV w. p.n.e. Wpływami w Mezopotamii podzieliło się kilka państw: powoli odbudowujący się Hetyci, potężni lecz uśpieni Egipcjanie oraz Elamici, Kasyci i lud Arzawa. Mitanni władało ogromnymi ziemiami, obejmującymi północną Mezopotamię, Lewant i Asyrię – wówczas niewielkie państwo zajmujące obszary wokół miast Aszur i Niniwa, które musiało uznać zwierzchność huryckich królów.