W latach 1952–1960 pracował w Carnegie Institute of Technology a następnie na Northwestern University (1960–1962). W 1962 roku został profesorem ekonomii i finansów w Massachusetts Institute of Technology, z którym był związany aż do śmierci w 2003 roku. Zajęcia prowadził do 1988 roku, kiedy to przeszedł na emeryturę.
W latach 1964–1970 sprawował funkcję doradcy sekretarza skarbu Stanów Zjednoczonych, a od połowy lat 60. XX wieku doradzał także zarządowi Systemu Rezerwy Federalnej.
W 1946 roku Modigliani otrzymał obywatelstwo Stanów Zjednoczonych.
Poglądy na gospodarkę i działalność naukowa Modigliani w swoim podejściu do ekonomii reprezentował szkołę wywodzącą się od Keynesa – sam uważał się za keynesistę. Modigliani miał często podkreślać, że:
Dorobek naukowy Modiglianiego obejmuje prace nad zagadnieniami z kręgu konsumpcji (hipoteza cyklu życia, ang. Life Cycle Hypothesis, LCH), ogólnej równowagi rynku finansowego, podaży pieniądza, procentu i kredytu oraz nową interpretację modelu Keynesa.
W 1985 za pionierskie analizy oszczędności i rynków finansowych w krajach kapitalistycznych Franco Modigliani otrzymał Nagrodę Banku Szwecji im. Alfreda Nobla w dziedzinie ekonomii.