Rola Sekretarza wzrosła najbardziej podczas soboru trydenckiego, kiedy to zaczął przejmować pierwszorzędną pozycję w Kurii Rzymskiej od Kancelarii Apostolskiej. Innocenty X był pierwszym papieżem, który nadał nowoczesny charakter urzędowi sekretarza stanu.
W 1692 roku papież Innocenty XII oficjalnie zlikwidował urząd cardinalis nepos i odtąd to sekretarz stanu był najważniejszą zaraz po papieżu osobą w Stolicy Apostolskiej.
W 1968 roku papież Paweł VI w motu proprio „Quo aptius” z 27 lutego 1973 zlikwidował Kancelarię Apostolską i urząd Kanclerza Świętego Kościoła Rzymskiego i przekazał wszelkie prawa oraz obowiązki związane z tym stanowiskiem sekretarzowi stanu.
W latach 1944–1958 nie było osoby na stanowisku sekretarza stanu, jego obowiązki pełnił osobiście papież Pius XIILuigi MAGLIONE.
Trzech sekretarzy stanu zostało później papieżami. Byli to: Fabio Chigi (Aleksander VII) Giulio Rospigliosi (Klemens IX) Eugenio Pacelli (Pius XII)