W marcu 1457 Małgorzata rozpoczęła negocjacje z Humphreyem Staffordem, księciem Buckingham mające na celu zawarcie przez nią małżeństwa z jego synem. Dyspensa została udzielona miesiąc później. Ślub prawie 15-letniej Małgorzaty i ok. 35-letniego Henry’ego odbył się 3 stycznia 1458. Henry był drugim synem księcia z jego związku z Anne Neville, siostrą księżnej Yorku Cecylii. Opiekę nad synem Małgorzaty sprawował jej były szwagier Jasper. Małżeństwo to pozostało bezdzietne. Staffordowie należeli do stronników Lancasterów w toczącej się Wojnie Dwóch Róż. Tryumf domu Yorków w 1461 sprawił, że Małgorzata z mężem została odsunięta na boczny tor. Powróciła na dwór królewski w latach 1470–1471, kiedy to przejściowo przywrócono władzę Henrykowi VI.
Wydarzenia roku 1471 miały poważne konsekwencje dla Małgorzaty i jej syna. 4 maja w bitwie pod Tewkesbury zginęli lancasterski następca tronu, książę Edward, oraz kuzyn Małgorzaty, książę Somerset. Niedługo potem zabity został król Henryk VI. Z braku innych kandydatów stronnicy Lancasterów uznali za prawowitego króla syna Małgorzaty, Henryka, który po klęsce uciekł wraz ze stryjem Jasperem do Bretanii. W tym samym roku Małgorzata owdowiała i ok. października 1473 r. poślubiła Thomasa Stanleya, 2. barona Stanley (1435 – 29 lipca 1504), syna Thomasa Stanleya, 1.