Począwszy od roku 1958 występowała w autorskim serialu The Donna Reed Show, gdzie grała postać Donny Stone, wyidealizowanej gospodyni domowej. Serial nie schodził z anteny ABC przez osiem sezonów. Reed zdobyła Złoty Glob i cztery nominacje do nagrody Emmy za swoją pracę w serialu.
Po zakończeniu pracy w serialu w 1966 roku, Reed miała czas wolny od pracy, co pomogło formowaniu grupy poparcia Another Mother For Peace w 1967 roku. Reed została również przeciwnikiem wojny w Wietnamie i użycia broni jądrowej. Wróciła do zawodu w latach 70., występując w różnych serialach i filmach telewizyjnych, w epizodycznych rolach.
W 1984 roku zgodziła się zastąpić aktorkę Barbarę Bel Geddes w roli panny Ellie w popularnym serialu Dallas w sezonie 1984/85. Gdy Bel Geddes zgodziła się na powrót do roli w sezonie 1985/86, Reed została nagle zwolniona. Aktorka pozwała producentów serialu za naruszenie umowy, a później uzgodniła ugodę w wysokości miliona dolarów.
Reed zmarła na raka trzustki w Beverly Hills 14 stycznia 1986 roku, na trzynaście dni przed swoimi 65 urodzinami. Chorobę rozpoznano u niej na trzy miesiące przed śmiercią.