W 1958 roku Stapleton występuje w swoim pierwszym filmie – Lonelyhearts w reżyserii Vincenta J. Donehue’a. Za swój debiut otrzymała nominację do Oscara dla najlepszej aktorki drugoplanowej. W tym samym roku otrzymała kolejną nominację do nagrody Tony za rolę w sztuce The Cold Wind and the Warm i pierwszą nominację do nagrody Emmy za rolę w filmie telewizyjnym All the King’s Men.
W 1963 roku wystąpiła w musicalu Bye Bye Birdie u boku Dicka Van Dyke’a, Janet Leigh i Ann-Margret. W 1970 roku wzięła udział w filmie katastroficznym Port lotniczy za co otrzymała kolejną nominację do Oscara i Złotego Globu dla najlepszej aktorki drugoplanowej. W 1978 roku zagrała w filmie Woody’ego Allena Wnętrza u boku Diane Keaton i Geraldine Page.
W 1981 roku w filmie Czerwoni w reżyserii Warrena Beatty’ego, wcieliła się w postać Emmy Goldman. Za rolę otrzymała w 1982 roku Oscara oraz nagrodę BAFTA dla najlepszej aktorki drugoplanowej.
Życie prywatne Stapleton miała dwóch mężów: pierwszemu Maksowi Allentuckowi (kierownikowi teatru) w ciągu 10. lat trwania ich małżeństwa urodziła dwoje dzieci: syna Daniela i córkę Katharine. Z drugim mężem – autorem sztuk Davidem Rayfielem przeżyła niespełna trzy lata w małżeństwie.