Znaleźli się oni w ostrym sporze doktrynalnym z biskupami Aleksandrii, przywódcami stronnictwa opowiadającego się za pełną boskością Jezusa z Nazaretu.
Spory chrystologiczne późnej starożytności są analizowane we współczesnej historiografii pod kątem tak zwanego rozwoju oscylującego – od nacisku na boskość Chrystusa na soborze efeskim w 431 roku, przez potwierdzenie pełnego człowieczeństwa Jezusa na soborze chalcedońskim, następnie z powrotem do zaakceptowania boskości Chrystusa na soborze konstantynopolitańskim w 553 roku. Podobne zwroty doktrynalne powtarzały się w średniowieczu.
Podczas obrad w Chalcedonie odrzucono twierdzenie o wyłącznie boskiej naturze Jezusa, zgodnie z którym Zbawiciel jest tożsamy z preegzystującym Logosem. Uznano Jezusa z Nazaretu za Boga-Człowieka (Theoanthropos), który jest współistotny (homoousios) ludziom w człowieczeństwie, a zarazem współistotny Bogu w bóstwie. Zgodnie z definicją doktrynalną soboru, Jezus Chrystus w wyniku wcielenia stał się osobą (hypostasis), składającą się z dwóch natur (dyo physeis) – ludzkiej i boskiej. Pozostaje człowiekiem w każdym wymiarze – w swym ciele, w swej duszy i w swym umyśle. Jest też jednością w swej osobowej, bosko-ludzkiej tożsamości.