Od roku 1854 Dorion stał się niekwestionowanym przywódcą frankofońskich liberałów, aż do czasów Konfederacji Kanady w 1867, z krótką przerwą pomiędzy 1861 a 1863. Ten epizod z 1861 związany był z porażką w wyborach na szefa partii, które wygrał George-Étienne Cartier. Wtedy to Dorion udał się na krótką emeryturę. Chwilowe oddalenie od spraw partyjnych umożliwiło konserwatystom i niezależnym liberałom nawiązanie z nim kontaktów i zaproponowanie wielkiej koalicji konserwatywno-liberalnej, która miała znaleźć odpowiedź na problemy polityczne kraju. Po zawarciu wstępnego porozumienia z konserwatystami Dorion z łatwością wygrał kolejne wybory do władz partyjnych, co ostatecznie pozwoliło na zawarcie historycznego kompromisu w 1863. Po upadku rządu koalicyjnego Dorion pozostał w opozycji i zajął się konsolidacją sił reformistycznych, co doprowadziło do powstania jednolitej partii liberalnej.
Dorion wziął udział w konferencji konfederacyjnej w Quebecu, lecz stał się zagorzałym przeciwnikiem konfederacji. Był współautorem manifestu antykonfederacyjnego. Opublikował także wiele artykułów prasowych zwalczających ideę konfederacji.