W 1517 roku wraz z wystąpieniem Marcina Lutra nastąpił rozłam Kościoła łacińskiego, traktowanego dotąd jako strażnika jedynej, niepodzielnej Prawdy. W Europie wzbierała fala protestantyzmu, która wstrząsnęła autorytetem papiestwa oraz europejskim światopoglądem. Średniowieczna w swym rodowodzie wizja jednej Europy spajanej więzami chrześcijaństwa, legła w gruzach. Z czasem wzrastająca popularność nowego wyznania pociągnęła za sobą niepokoje i wojny religijne.
W 1527 roku Wieczne Miasto Rzym zostaje w ciągu jednego dnia zdobyte przez katolicko-protestanckie wojska Cesarza Karola V (Sacco di Roma). Miasto, będące przez ostatnie 3 dekady siedzibą największych renesansowych mistrzów, zostaje spalone i złupione przez żołnierzy. Plądrowanie trwa do lutego 1528 r. Spłonęło wiele budynków, liczne dzieła sztuki zostały bezpowrotnie stracone. Świat Zachodu odebrał to wydarzenie ze zgrozą, widząc w nim kres epoki humanizmu. Po zniszczeniu Rzymu wielu artystów wyjechało z miasta, by już nigdy nie powrócić.