Był członkiem kolejnych rządów Edwarda Fenecha Adamiego. W latach 1987–1996 i 1998–1999 sprawował urząd wicepremiera. Od 1987 do 1990 był ministrem spraw wewnętrznych, a w latach 1987–1992 ministrem sprawiedliwości. Dwukrotnie w okresach 1990–1996 i 1998–1999 zajmował stanowisko ministra spraw zagranicznych.
Od kwietnia 1999 do kwietnia 2004 sprawował pięcioletnią kadencję prezydencką. W okresie jego urzędowania Malta zakończyła negocjacje akcesyjne z Unią Europejską.
Życie prywatne Guido de Marco był żonaty z Violet z domu Saliba. Miał dwie córki (Gianellę i Fiorellę) oraz syna Maria, który również został politykiem.
Odznaczenia Krzyż Wielki Orderu Zasługi (Portugalia, 1994) Krzyż Wielki Orderu Piusa IX (Watykan, 1995) Order Stara Płanina I klasy ze Wstęgą (Bułgaria, 2001) Łańcuch Orderu Krzyża Ziemi Maryjnej (Estonia, 2001) Złoty Order Wolności Republiki Słowenii (Słowenia, 2002) Krzyż Wielki Orderu Zasługi Rzeczypospolitej Polskiej (Polska, 2002)Postanowienie Prezydenta Rzeczypospolitej Polskiej z dnia 28 października 2002 r.