Z punktu widzenia filogenetyki ssaki są jedynymi synapsydami, które przetrwały. Ich linia rozwojowa oddzieliła się od linii zauropsydów (większość gadów) w karbonie, między 320 a 315 milionami lat temu, były to najbardziej rozpowszechnione i największe gady permu. Podczas triasu pierwotnie nierzucająca się w oczy grupa archozaurów rozwinęła się w dominujące na świecie zwierzęta, jedna z ich grup, dinozaury, dominowały przez resztę ery mezozoicznej. W związku z tym ssakokształtne zostały wyparte, zajmując głównie nisze nocne, mogło mieć to wielki związek z tak charakterystycznymi cechami ssaków, jak stałocieplność, włosy czy duży mózg. Później mezozoiczne ssaki rozprzestrzeniły się na inne nisze ekologiczne – powstały stworzenia wodne (Castorocauda), szybujące (Volaticotherium), a nawet drapieżcy zdolni do polowań na niewielkie dinozaury (Repenomamus).
Większość dowodów stanowią skamieniałości. Przez wiele lat szczątki ssaków mezozoiku i ich bezpośrednich przodków były rzadkie i fragmentaryczne, ale od połowy lat dziewięćdziesiątych pojawiły się nowe ważne odkrycia, głównie w Chinach.