Charakterystyczny dla Holmesa był pociąg do kobiet, szczególnie do blondynek. 7 lipca 1878 roku Holmes poślubił Clarę A. Lovering z Alton, New Hampshire. Para miała jednego syna, Roberta, który przyszedł na świat 3 lutego 1880 roku w rodzinnym miasteczku swojej matki, w Loudon, Merrimack, w stanie New Hampshire. Robert zmarł 3 listopada 1956 w New Smyrna Beach na Florydzie. W 1880 roku Mudgett mieszkał ze swoją rodziną w Loudon, NH. 28 stycznia 1887 roku Holmes ponownie się ożenił (bez uzyskania rozwodu z pierwszą żoną). Jego wybranką była Myrta Z. Belknap z Minneapolis w stanie Minnesota. Z tego związku miał córkę Lucy T. Holmes, urodzoną w lipcu 1889 roku w Wilmette, w stanie Illinois. Holmes złożył pozew o rozwód, ale przewód sądowy nigdy nie został sfinalizowany.
Życie i zbrodnie w Chicago Wkrótce po odejściu od drugiej żony podjął pracę w drogerii w Englewood na przedmieściach Chicago. Właścicielką sklepu była blondynka o nazwisku Holton. W niedługim czasie po zatrudnieniu Holmesa kobieta zniknęła, on zaś stał się faktycznym właścicielem sklepu. Sąsiadów pani Holton poinformował, że jego chlebodawczyni wyjechała na dłużej do Kalifornii.