Pacquiao został znokautowany w trzeciej rundzie ciosem na korpus, lecz tytuł stracił jeszcze przed pojedynkiem, ponieważ nie zdołał zmieścić się w limicie wagowym.
Po tej porażce przeniósł się do kategorii junior piórkowej. W ciągu niemal dwóch lat stoczył kilka zwycięskich pojedynków, a 23 czerwca 2001 dostał szansę walki o mistrzostwo świata IBF z Lehlohonolo Ledwabą. Pacquiao przystąpił do tego pojedynku bez dłuższych przygotowań, w ostatniej chwili zastępując innego boksera. Mimo tego pokonał Ledwabę przez techniczny nokaut w szóstej rundzie i zdobył swój drugi w karierze tytuł mistrza świata.
10 listopada 2001, w pierwszej obronie tytułu, zremisował z Agapito Sanchezem – sędzia w szóstej rundzie przerwał walkę z powodu rozcięcia łuku brwiowego nad prawym okiem Pacquiao, a po podliczeniu punktów ogłoszono remis. W 2002 walczył dwukrotnie, wygrywając z byłym mistrzem WBA i WBO w kategorii koguciej, Jorge Eliecerem Julio (TKO w 2 rundzie) oraz z oficjalnym pretendentem do tytułu, Fahprakorbem Rakkiatgymem, nokautując go już w pierwszej rundzie.