Jego zainteresowanie walijskim, szło w parze z pragnieniem szerzenia poselstwa chrześcijańskiej ewangelii w Walii, w rywalizacji z rosnącymi wpływami ateizmu, Kościoła katolickiego i mormonówTregelles martwił się zwłaszcza szerzeniem się mormonizmu i w 1854 roku pisał do swego przyjaciela Eben Fardd, „while Mormonism and other things are spreading themselves in Wales, it is well for some effort to be made to uphold the simple historical authority of the Scriptures which God has been pleased to give us as the sure record of His holy will.” Quoted in Fromow, 33.. Tregelles został prywatnym tutorem w Falmouth, a w końcu poświęcił się pracy naukowej, dopóki nie został owładnięty paraliżem w 1870 roku.
Po dojściu do przekonania, że textus receptus nie ma starożytnego pochodzenia, Tregelles zdecydował się wydać nową wersję tekstu Nowego Testamentu, w oparciu o starożytne rękopisy i cytaty wczesnych Ojców Kościoła. Pracował nad tym przez wiele lat, nie mając przy tym świadomości, że tę samą pracę wykonuje niemiecki filolog i krytyk tekstu, Karl Lachmann.