Pierwszą książkę, Obszar (Ámbito), wydał w 1928 r. Tomik wierszy nasiał w tradycji poésie pure, charakterystycznej dla poezji hiszpańskiej w latach 20. Mniej więcej w tym samym czasie Aleixandre zaczął współpracować z Pedro Salinasem, Federico Garcíą Lorcą, Jorge Guillénem i innymi poetami mieszkającymi w Madrycie, czego kulminacją był innowacyjny ruch literacki Pokolenie 27. Pisarze z tej grupy opowiadali się za poezją jako środkiem do odkrywania i zgłębiania relacji między rzeczywistością zewnętrzną a światem wewnętrznym poety i chociaż odrzucali sentymentalizm, w ich twórczości dominowała miłość.
W przeciwieństwie do większości pisarzy swojego pokolenia, Aleixandre pozostał w Hiszpanii podczas wojny domowej i późniejszego panowania dyktatora Francisco Franco. Chociaż nigdy nie był poetą politycznym, jego prace zostały zakazane w latach powojennych ze względu na antyfaszystowskie przekonania i niezależność od oficjalnego reżimu. Prace Aleixandre zostały przywrócone w latach 40. XX wieku. Od 1949 r. był członkiem Hiszpańskiej Akademii Królewskiej.