Dzieje Pierwsza wzmianka o kościele pochodzi z 1187 r. Kościół ten był rzekomo drewnianą budowlą, należał do diecezji brandenburskiej. Około roku 1280 wzniesiono kościół murowany, pozostałości tej kamiennej budowli są widoczne w obrębie prezbiterium i nawy południowej obecnej świątyni. W XIV wieku kościół rozbudowano, od strony zachodniej otrzymał dwuwieżowy westwerk. W latach 1412–1439 kościół otrzymał obecny halowy korpus, podwyższono wieże zachodnie, które zostały połączone drewnianym mostkiem.
XVI wiek był nowym rozdziałem w dziejach świątyni. Na początku XVI w. Wittenberga miała ok. 2000 mieszkańców. W 1502 r. Fryderyk III założył w mieście uniwersytet, odtąd znaczenie miasta szybko wzrosło, przybyli liczni uczeni, artyści, teologowie, wśród nich augustianin Marcin Luter, który przyjechał do Wittenbergi w 1508 r. jeszcze jako mnich. Kościół stał się miejscem działalności kaznodziejskiej Lutra, już jako reformatora, zaś świątynia mariacka, podobnie jak kościół zamkowy, została przejęta przez luteran. W 1522 r. po zarządzeniu wydanym przez teologa Andreasa Bodensteina dokonano ikonoklazmu – usunięto bądź zniszczono dawny wystrój kościoła. Świątynia stopniowo wzbogacała się w nowy wystrój. Autorami większości obrazów i epitafiów są Cranachowie.