W latach 1930–31 zespół został zatrudniony do występu na Broadwayu w rewii Troje to tłum z Fredem Allenem i Cliftonem Webbem, co zaowocowało przeprowadzką z Kalifornii do Nowego Jorku. Następnie dostał rolę kalifornijskiego studenta w musicalu Jerome’a Kerna Roberta (1933–34) u boku Sydneya Greenstreeta i Boba Hope’a. MacMurray podpisał kontrakt z Paramount Pictures w 1934.
W latach trzydziestych współpracował z reżyserami filmowymi Billym Wilderem i Prestonem Sturgesem oraz aktorami Barbarą Stanwyck, Henrym Fondą, Humphreyem Bogartem, Marlene Dietrich oraz przy siedmiu filmach Claudette Colbert, poczynając od komedii romantycznej Wesleya Rugglesa Kobieta szuka miłości (The Gilded Lily, 1935), gdzie zagrał postać reportera gazety Petera Dawesa.
Przez ponad cztery dekady ucieleśniał everymana w szeregu popularnych komedii i musicali, w tym Remember the Night (1940) i Jajko i ja (1947). Zagrał też w produkcjach Disneya – Na psa urok (1959) i Latający profesor (1961).