już w pierwszej rundzie pokonał Manuela Gomeza, natomiast 2 grudnia pokonał jednogłośnie na punkty Joshuę Clotteya.
14 lipca 2007 r., w swojej ósmej obronie stracił tytuł, przegrywając jednogłośnie na punkty po wyrównanym pojedynku z Paulem Williamsem.
Tytuły mistrza świata IBF i WBA Cztery miesiące później już w pierwszej rundzie pokonał Goldena Johnsona. 12 kwietnia 2008 r. doszło do pojedynku rewanżowego z Cintronem, który dwa lata wcześniej zdobył pas mistrzowski IBF. Margarito po raz drugi pokonał Cintrona, nokautując go w szóstej rundzie lewym hakiem na korpus i odbierając mu tytuł mistrza IBF.
Organizacja IBF nakazała mu obowiązkowy pojedynek z oficjalnym pretendentem do tytułu, Joshuą Clotteyem, którego już raz pokonał. W konsekwencji Margarito zrezygnował z tytułu mistrza świata tej organizacji, ponieważ wolał zmierzyć się z mistrzem świata WBA, niepokonanym wcześniej Miguelem Cotto. Do walki doszło 26 lipca 2008 r. – nieoczekiwanie Margarito wygrał przez techniczny nokaut w jedenastej rundzie.