w 1919 roku wzięła m.in. udział w Międzynarodowym Kongresie Robotnic, który miał na celu zachęcić kobiety do pracy w przemyśle. Działała także na rzecz aktywizacji wyborczej kobiet.
Gdy w 1921 roku jej mąż zachorował na chorobę Heinego-Medina, Eleanor nalegała, by nie rezygnował z kariery politycznej, i zdobywała poparcie dla niego poprzez wygłaszanie przemówień i zapraszanie polityków. W latach 20. otworzyła fabrykę mebli, w której zatrudniała osoby z obszarów wiejskich, a także została wicedyrektorką szkoły Todhunter School. W 1928 roku ponownie przeprowadziła się do Albany, gdzie jej mąż objął funkcję gubernatora stanu Nowy Jork.
Po zwycięskich wyborach prezydenckich w 1932 roku, Rooseveltowie wprowadzili się do Białego Domu. Nowa pierwsza dama często wizytowała zakłady pracy, sierocińce i slumsy, przez co była ostro atakowana przez skrajnych konserwatystów, rasistów i tradycjonalistów. Bardzo aktywnie popierała także przestrzegania praw Afroamerykanów. Jako pierwsza dama odwiedzała dzielnice zamieszkane przez czarnoskórych obywateli, sprzeciwiała się podatkowi wyborczemu i popierała ustawę zakazującą linczu. Z powodu tego poparcia Afroamerykanie, standardowo głosujący na Partię Republikańską, zaczęli wspierać demokratów.