21 marca 1825 został kreowany kardynałem in pectore. 13 marca 1826 jego nominacja została ogłoszona i nadano mu kościół tytularny S. Callisto. 4 lipca 1826 Cappellari został mianowany członkiem Kongregacji Rozkrzewiania Wiary (1 października 1826 objął funkcję prefekta tej kongregacji i sprawował ją do elekcji), Kongregacji ds. Korekty Ksiąg Rytów Orientalnych, Kongregacji Świętego Oficjum i Kongregacji ds. Studiów. W 1827 przydzielono go także do Kongregacji Nadzwyczajnych Spraw Kościoła i do Kongregacji ds. Egzaminowania Biskupów.
Został wybrany na papieża po niemal dwumiesięcznym konklawe. Elekcję zapewniło stronnictwo zelanti i poparcie kanclerza Austrii Klemensa Metternicha. Cappellari przyjął imię Grzegorza XVI. Ponieważ w chwili wyboru nie był biskupem, został jednocześnie konsekrowany i intronizowany.
Pontyfikat thumb|Błogosławieństwo papieża Grzegorza XVI dla rodziny Morawskich 1844 r. (miejsce przechowywania: Archiwum Państwowe w Poznaniu). Przez cały okres swojego pontyfikatu pozostał skromnym mnichem. Głosił tezę o absolutnej wyższości władzy kościelnej nad świecką;