Historia W czasach starożytnych Amfipolis było ważnym punktem strategicznym. Miasto kontrolowało most na rzece, tym samym ważny szlak handlowy z północnej Grecji do Hellespontu. Przez Amfipolis przechodziły transporty złota i srebra z okolicznych kopalń, a także drzewa używanego do budowy okrętów. Z tego powodu było bardzo ważnym ośrodkiem dla Aten podczas wojny peloponeskiej. Ateny finansowały swą kampanię wojenną dzięki kruszcom z tego okręguHammond, s. 382..
W roku 424 p.n.e. zajęte przez spartańskiego wodza Brazydasa. Z odsieczą bezskutecznie pospieszył miastu Tukidydes – dowódca ateński z Tasos, późniejszy historyk. W roku 422 p.n.e. Kleon stanął na czele ateńskiej ekspedycji mającej odzyskać miasto dla Aten. Wyprawa zakończyła się klęską, a w bitwie pod Amfipolis zginęli Kleon i BrazydasHammond, s. 445-446. Nie udawały się też następne próby odbicia miasta, ostatnia z nich w 358 p.n.e. W rok później, Amfipolis i jego okolice włączył do swego królestwa Filip II Macedoński. Od razu przysłano osadników tak licznych, by proporcje ludności faworyzowały odtąd popleczników króla Macedonii (przykład osadnictwa Cypryjczyków – głównych budowniczych i załóg floty macedońskiej).