Pierwszym ważniejszym filmem w karierze aktorki był kryminał noir Whistle Stop z 1945, gdzie zagrała u boku George’a Rafta. Aktorka, jak na debiutantkę przystało, czuła się raczej niepewnie. Jej scena pocałunku naruszyła zasady zapisane w Kodeksie Haysa, co paradoksalnie sprawiło, że Gardner stała się bardziej rozpoznawalna i dzięki temu John Huston zaangażował ją do Zabójców.
Zabójcy i przełom w karierze mały|lewo|Fotos promocyjny Gardner Gardner była pierwszym wyborem producenta Marka Hellingera do roli femme fatale Kitty Collins. Według Gardner reżyser Robert Siodmak był wymagający, mówiąc do niej wprost: „Jeżeli nie zagrasz jak trzeba, uderzę Cię”. Gardner przyznawała, że jej histeryczna reakcja w jednej ze scen była tylko częściowo udawana; reszta była autentycznym strachem przed Siodmakiem. Rola Kitty w 1947 przyniosła Gardner nagrodę magazynu „Look” dla najlepiej zapowiadającej się aktorki. Krytycy uznali jej kreację za wiarygodną, a jej postać za „zmysłową i sardoniczną”. Femme fatale w kreacji Gardner uważana jest za jedną z najlepszych, ikonicznych w historii kina. Po roli w Handlarzach otrzymała nowy kontrakt ze stawką początkową 1250 dolarów tygodniowo. Wytwórnia zaczęła traktować ją jak gwiazdę filmową.