Wkrótce potem został referendarzem Najwyższego Trybunału Sygnatury Apostolskiej. W okresie pontyfikatu kolejnego papieża, Klemensa XIII pełnił szereg funkcji we władzach państwa papieskiego. W 1766 został skarbnikiem generalnym Kamery Apostolskiej, był również sekretarzem kardynała Carlo Rezzonico (bratanka Klemensa XIII). Jako skarbnik znacznie podreperował sytuację finansową papiestwa. 26 kwietnia 1773 Klemens XIV obdarzył ks. Braschiego godnością kardynalską, z tytułem prezbitera S. Onofrio. Jako kardynał był członkiem czterech kongregacji kurialnych: Kongregacji Indeksu, Kongregacji ds. Wizytacji Apostolskich, Kongregacji Konsystorialnej, Fabryki Świętego Piotra.
W 1773 kardynał Braschi objął także funkcję opata komendatoryjnego opactwa terytorialnego w Subiaco, gdzie przeprowadził wizytację duszpasterską.
Wybór na papieża Po śmierci Klemensa XIV burzliwe i długie konklawe wybrało Braschiego na papieża 15 lutego 1775. Elekcję zawdzięczał zręczności dyplomatycznej, która pozwoliła uchodzić mu zależnie od potrzeby za przeciwnika lub zwolennika skasowanego właśnie zakonu jezuitów. Nowy papież przyjął imię Piusa VI na cześć św. Piusa V, 22 lutego 1775 przyjął sakrę biskupią (z rąk kardynała biskupa Porto e S.