W trakcie nagrywania Yankee Hotel Foxtrot O’Rourke współpracował z członkiem Wilco Jeffem Tweedy oraz weteranem chicagowskiej sceny Glennem Kotche w projekcie Loose Fur. Pod tą nazwą nagrali dwa albumy: Loose Fur 2003 oraz Born Again in the USA w 2006 roku.
O’Rourke nagrał pokaźną liczbę albumów zarówno samodzielnie, jak w zespołach takich jak: Illusion od Safety, Gastr Del Sol, Loose Fur czy Sonic Youth. W tym ostatnim grał od 2000 roku na gitarze basowej, gitarze oraz syntezatorach, a także odpowiedzialny był za brzmienie i nagrania zespołu. Mimo Sonic Youth opuścił pod koniec 2005 roku, aby rozwinąć swoje zainteresowania filmowe, kontynuuje współpracę z muzykami grupy w ich solowych projektach.
Praca w filmie W 2003 pracował jako konsultant muzyczny w popularnym filmie School of Rock. W 2002 roku napisał muzykę do filmu Love Liza reżyserowanego przez Todda Louiso. Pisał muzykę do filmów reżyserów takich jak: Werner Herzog, Olivier Assayas, Shinji Aoyama, Kōji Wakamatsu oraz wielu innych. W 2004 oraz 2006 roku pokazał swoje krótkometrażowe filmy na Whitney Biennial oraz w 2005 roku na Rotterdam Film Festival. Jego trzy albumy nagrane dla Drag City nazwane zostały tak jak trzy kolejne filmy Nicholasa Roega: Bad Timing: A sensual Obsession, Eureka oraz Insignificance.