W marcu 2004 objął resort spraw wewnętrznych.
31 maja 2005 po dymisji Jean-Pierre’a Raffarina został powołany na stanowisko nowego premiera Francji. Jako jeden z nielicznych szefów rządu nigdy przed objęciem tego urzędu nie pełnił żadnej funkcji wybieralnej w administracji terytorialnej lub parlamentarnej. Był nieoficjalnie wymieniany jako potencjalny kandydat Unii na rzecz Ruchu Ludowego w wyborach prezydenckich w 2007. Początkowo nie angażował się w kampanię Nicolasa Sarkozy’ego. Formalnie udzielił mu poparcia w marcu.
15 maja 2007 złożył dymisję z zajmowanego urzędu, która została przyjęta przez ustępującego prezydenta. Dwa dni później zastąpił go François Fillon. Dominique de Villepin pozostał w polityce, stał się głównym partyjnym krytykiem urzędującego prezydenta.
W 2008 został przewodniczącym rady doradczej powołanej przez bułgarskiego premiera Sergeja Staniszewa. W 2009 grupa ta wydała raport, w którym stwierdzono, iż decyzja o przyjęciu Bułgarii do Unii Europejskiej była przedwczesna i podyktowana względami politycznymi. W 2010 były premier powołał własny ruch polityczny pod nazwą Solidarna Republika, który nie rozwinął szerszej działalności.