Od początku swego istnienia ulica Zakroczymska charakteryzowała się niespójną, luźną zabudową drewnianą. W roku 1621 została rozdzielona na dwie części po usypaniu Wału Zygmuntowskiego z rozkazu króla Zygmunta III Wazy. Blisko 25 lat później, w roku 1646, przy początkowym odcinku ulicy u zbiegu z obecną ul. Franciszkańską osiedlili się franciszkanie i od razu przystąpili do budowy świątyni, pierwotnie drewnianej, zastąpionej w latach 1679–1691 obecnym kościołem św. Franciszka projektu Jana Chrzciciela Ceroniego. Po jego śmierci prace kontynuowali Józef Fontana oraz jego syn – Jakub. Jakub Fontana zbudował też na Zakroczymskiej własną kamienicę, zachowaną do dziś pod nr 2, u zbiegu z ul. Kościelną.
W ciągu XVII stulecia przy Zakroczymskiej chętnie wznosili swe siedziby możni: swoje dwory zbudowali tu starosta generalny żmudzki Hieronim Wołłowicz, kasztelan wileński Mikołaj Sapieha oraz starościna wyszogrodzka Małgorzata Kotowska.