Sławę przyniosła mu już pierwsza powieść, Protokół, nominowana do nagrody Goncourtów i nagrodzona Nagrodą Renaudot w 1963 roku.
Jego karierę literacką można podzielić na dwa główne okresy:
od 1963 do 1975 roku Le Clézio badał takie tematy jak szaleństwo, język, pisanie, poświęcając się eksperymentom formalnym, w czym naśladował takich swoich współczesnych z nurtu nowej powieści, jak Georges Perec albo Michel Butor. Był postrzegany jako innowator i buntownik, chwalili go Michel Foucault i Gilles Deleuze. Demonstrował sprzeciw wobec współczesnej, zautomatyzowanej cywilizacji. W końcu lat 70. styl pisarza uległ radykalnej zmianie; porzucił eksperymenty i nastrój jego powieści stał się mniej wypełniony udręczeniem, gdy zajął się taką tematyką jak dzieciństwo, dojrzewanie czy podróże, co przyciągnęło szersze grono czytelników.
Poprzedni Francuz, który otrzymał nagrodę Nobla to Claude Simon (1985). Ogłaszając przyznanie nagrody, szwedzka akademia nazwała Le Clezio „autorem nowych kierunków, poetyckiej przygody i zmysłowej ekstazy, eksploratorem człowieczeństwa poza i pod panującą cywilizacją”.