Pomimo zatwierdzania wyroków Inkwizycji, był uważany za władcę sprawiedliwego. Dwa razy w tygodniu osobiście przyjmował skargi ubogich, zaś raz w miesiącu (również osobiście) przyjmował zażalenia na urzędników papieskich oraz na wyroki sądów i rozstrzygał je na korzyść poszkodowanych. Dzięki niemu powstało wiele szkół, szpitali i przytułków. Jego sukcesem było również uzdrowienie administracji w Państwie Kościelnym. Powołał do życia Kongregację Indeksu, zajmującą się cenzurą publikacji. W okresie pontyfikatu Piusa przeprowadzono trzy lokalne synody w państwach włoskich, m.in. w Neapolu i Mediolanie. Powołał także komisję do zrewidowania Wulgaty.
Pius V zdecydowanie wspierał katolików we Francji i poparł regentkę Katarzynę Medycejską w walce z hugenotami. Jednakże w 1570 roku zawarto traktat pokojowy, zapewniający hugenotom wolność religijną. Był także inicjatorem Świętej Ligi przeciwko Turcji i krótko przed śmiercią świętował sukces – flota Ligi złożona z okrętów weneckich i hiszpańskich 7 października 1571 odniosła pod Lepanto zwycięstwo nad siłami sułtana Selima II. Ustanowił dzień 7 października, świętem Matki Boskiej Różańcowej (początkowo pod nazwą „Matki Boskiej Zwycięskiej”). W 1570 papież ekskomunikował królową Anglii Elżbietę I.